Pearson telah mengetuai pasukan Liberal kepada pembentukan kerajaan minoriti dalam pilihan raya Kanada 1963, dan menjadi Perdana Menteri. Beliau telah berkempen untuk pilihan raya pada janji "60 Hari Keputusan" dan sokongan untuk program peluru berpandu Bomarc.

Pearson pernah mendapat majoriti dalam Dewan Rakyat Kanada, tetapi ia tidak menerima pakai beberapa program sosial yang penting (termasuk penjagaan kesihatan sejagat, Kanada Pencen Pelan dan program pinjaman Kanada pelajar) dan Bendera Kanada yang baru. Kerajaan Pearson dimulakan sebahagian besar negara kebajikan untuk sistem Kanada moden, sebahagiannya disebabkan oleh sokongan daripada Parti Demokratik baru, yang diketuai oleh Tommy Douglas yang diberikan kerajaan minoriti di Commons. Beliau menubuhkan minggu bekerja dari 40 jam, bercuti 2 minggu dan gaji minimum baru.

Dasar-dasar ini tidak menghalang ekonomi kukuh. Pearson menandatangani Perjanjian Automotif Kanada-AS (Pakatan Auto) pada bulan Januari 1965, dan kadar pengangguran mencecah paras terendah dalam tempoh lebih sedekad.

Sepanjang tempoh perkhidmatan beliau, Pearson menentang tekanan AS untuk Kanada untuk mengambil bahagian dalam Perang Vietnam. Melawat Amerika Syarikat, Pearson membuat ucapan di Universiti Temple di Philadelphia untuk menyokong penyelesaian Perang Vietnam melalui rundingan. Apabila melawat Presiden Lyndon B. Johnson beberapa jam kemudian, Johnson kuat peringatan Pearson. Menurut legenda di Kanada, Johnson akan meraih Pearson oleh lapels jaket beliau, berjabat beliau dan menjerit "Celaka, Les, anda mabuk benar pada permaidani saya!" ("Terkutuklah, Les, anda hanya kencing pada saya permaidani! "). Pearson kemudian menceritakan bahawa semasa mesyuarat tersebut adalah agak hebat, kedua-dua lelaki berpisah dengan nada mesra. Selepas peristiwa ini, Presiden Johnson dan Pearson bermesyuarat sebanyak dua kali, kedua-dua di Kanada.

Pearson juga melancarkan beberapa suruhanjaya siasatan, termasuk satu di taraf wanita dan satu lagi di bilingualisme dan bikulturalisme. Mereka dimulakan perubahan yang membantu mewujudkan kesamarataan untuk wanita, dan mencipta bilingualisme rasmi. Selepas Pearson, yang Bahasa Perancis memperoleh status bahasa rasmi, dan kerajaan Kanada akan menyediakan perkhidmatan dalam bahasa Inggeris dan Perancis. Pearson dirinya berharap untuk terakhir Perdana Menteri unilingual di Kanada dan sesungguhnya, pengetahuan kedua-dua Bahasa Inggeris dan Bahasa Perancis menjadi ujian tidak rasmi bagi calon-calon untuk Perdana Menteri selepas dia.

Pearson dimulakan apa yang mungkin sistem imigresen yang pertama di dunia yang tanpa mengira bangsa, meletakkan dihapuskan sistem lama yang mengamalkan diskriminasi terhadap orang-orang tertentu, seperti Yahudi dan Cina. Sistemnya, berdasarkan sistem mata, digalakkan kedatangan pendatang ke Kanada, dan sistem yang sama masih berlaku hari ini.

Pearson dipengerusikan perayaan seratus tahun Kanada (1967) sebelum bersara.

Pada 1967, Presiden Republik Perancis, Charles de Gaulle, pergi melawat Quebec. Presiden de Gaulle memberikan ucapan di mana dia dipanggil "Vive le Québec libre!" Semasa lawatan beliau. Memandangkan usaha-usaha daripada Kanada untuk melepaskan Perancis dalam kedua-dua perang dunia, Pearson marah. Beliau terputus untuk de Gaulle dalam ucapan yang disampaikan pada hari berikutnya, mengisytiharkan bahawa "Kanada tidak perlu dikeluarkan," dan membuat ia sangat jelas bahawa de Gaulle tidak lagi dialu-alukan di Kanada. Presiden Perancis dipendekkan lawatannya dan kembali ke Perancis dan tidak pernah meletakkan kaki di Kanada.